溶血磷脂酸（LPA）是一种突触磷脂，它能调节小鼠和人类大脑皮层的兴奋/抑制（E/I）平衡，并控制感觉信息处理。突触 LPA 信号传导的改变与精神疾病有关。在此，我们发现 LPA 合成酶自分泌运动因子（ATX）在兴奋性突触的星形胶质细胞区室中表达，并调节谷氨酸能传递。在星形胶质细胞中哪个配资平台，ATX 被分选至细长的星形胶质细胞突起，并被运输至兴奋性而非抑制性突触。这种 ATX 分选以及星形胶质细胞来源的 ATX 的酶活性均通过星形胶质细胞谷氨酸受体受到神经元活动的动态调节。在两种精神疾病遗传小鼠模型中，药理学和遗传学抑制 ATX 均可挽救因生物活性脂质信号传导改变而导致的精神分裂症相关过度兴奋综合征。有趣的是，ATX 抑制对未患病动物没有影响。然而，正如我们的数据所表明的那样，药物抑制 ATX 是一种逆转皮质兴奋性的通用方法，我们在氯胺酮诱导的精神分裂症模型中应用了 ATX 抑制，从而挽救了电生理和行为上的精神分裂症样表型。我们的数据表明，星形胶质细胞中的 ATX 是谷氨酸能传递的一种新型调节剂，针对 ATX 进行治疗可能是治疗精神疾病中皮质过度兴奋的一种新型药物疗法的通用策略。
一、介绍
突触传递是正常脑功能的基本要求。兴奋性突触传递的改变涉及多种神经精神疾病，如精神分裂症。正常的突触传递依赖于不同过程对神经递质的调控，这对神经元通讯至关重要。近期研究表明，生物活性磷脂在突触神经传递和可塑性中发挥重要作用，特别是溶血磷脂酸（LPA）已被证实可影响中枢突触的突触强度和可塑性。突触LPA受可塑性相关基因1（PRG-1）调控，该基因在皮质和海马谷氨酸能神经元的兴奋性突触后密度区域表达，对维持突触稳态具有重要作用。PRG-1介导的LPA调控缺失会导致突触LPA水平升高，作用于突触前LPA-2受体，从而增加突触前谷氨酸释放概率，引发皮质网络过度兴奋。最近发现，一种导致PRG-1功能丧失和突触LPA信号失调的人类突变（PRG-1R345T）会引发皮质过度兴奋及感觉运动门控异常（小鼠前脉冲抑制[PPI]和人类P50波的改变），这是小鼠和人类精神疾病的终表型特征。突触脂质信号异常在精神疾病中的作用得到进一步支持：研究显示PRG-1缺失可导致运动过度症状，并与精神疾病病理生理学中皮质兴奋/抑制（E/I）平衡失调的谷氨酸假说一致。
展开剩余91%细胞外LPA由自分泌运动因子（ATX，一种溶血磷脂酶D[PLD]）合成，后者能将溶血磷脂酰胆碱（LPC）水解为LPA。LPC通过Mfsd2a依赖性方式跨血脑屏障运输，并在大脑中以低浓度存在。因此，ATX介导的LPC向LPA转化是大脑磷脂信号传递的限速步骤。此外，LPA会被突触区存在的脂质磷酸磷酸酶快速降解。由于远端合成的LPA无法产生调节谷氨酸能传递所需的突触LPA水平，我们旨在寻找突触LPA的来源。为此，我们在包裹兴奋性突触的星形胶质细胞突触周层状结构中检测到LPA合成酶ATX。由于药理学抑制ATX可有效降低脑脊液（CSF）中的LPA水平，我们推测抑制ATX可能是治疗皮质过度兴奋相关病理状态的多效性策略。
实验数据表明，星形胶质细胞释放ATX的过程受谷氨酸调控，并依赖于星形胶质细胞谷氨酸受体。通过药理学抑制ATX及星形胶质细胞特异性敲除ATX，我们发现过度兴奋状态下微小型和自发兴奋性突触后电流（mEPSCs和spEPSCs）频率可恢复至野生型水平。此外，对自由活动PRG-1-/-小鼠的电生理测量显示，ATX抑制能使皮质-皮质连接的γ波相干性（精神疾病终表型指标）恢复正常。利用表达人类PRG-1功能缺失单核苷酸多态性（SNP；PRG-1R346T，导致皮质信息处理失调）的小鼠模型和成熟的精神分裂症氯胺酮小鼠模型，我们证实了药理学抑制ATX在降低皮质过度兴奋状态及相关精神分裂症样表型中的有效性。
二、材料与方法
小鼠星形胶质细胞培养取自出生后0-1天小鼠皮质，按标准流程制备。简言之，去除脑膜后，皮质通过Trypsin-EDTA解离，离心后重悬于含10%胎牛血清（FBS）、100 U/ml青霉素、100 µg/ml链霉素和2 mM L-谷氨酰胺的DMEM培养基中。随后将细胞接种于经poly-L-lysine（10 µg/µl）预包被的细胞培养板内，置于湿润培养箱（5% CO2）中培养。接种3小时后轻摇细胞并更换培养基。体外培养7天后，再次轻摇以去除可能残留的小胶质细胞。
01.免疫组化
脑切片与抗ATX抗体（4F1，1:1000）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP，1:1500）、Ezrin（3C12，1:1000）、囊泡谷氨酸转运体1（VGluT1）及囊泡GABA转运体（VGAT，均1:1000）共孵育，具体步骤如前所述。电子显微镜研究按既定方法进行。对于3,3’-二氨基联苯胺（DAB）显色反应，使用生物素化二抗并按既往方法完成DAB染色。
02.星形胶质细胞刺激实验
体外培养8-9天后，星形胶质细胞在无FBS、谷氨酰胺及青霉素/链霉素的DMEM中预培养2-4小时。随后用500 µM谷氨酸刺激15分钟，并更换为含100 µM C17-LPC的新鲜DMEM培养基（用于通过质谱评估ATX活性）。对照组（即未刺激组）仅进行培养基更换。抑制剂（DL-TBOA、APV、DNQX、LY367385）于谷氨酸刺激前10分钟加入。刺激后，于不同时间点收集上清和细胞，液氮速冻并保存于–80°C待后续分析。
03.蛋白质印迹
根据生产商建议，使用离心浓缩器提取并浓缩星形胶质细胞培养上清液中的总蛋白。蛋白质印迹实验按文献标准流程进行。
04.质谱与共聚焦活体成像
从每个样本中收集100 μl上清液直接冷冻。细胞经洗涤、离心后，用50 μl磷酸盐缓冲液重悬并于-80°C冻存。通过文献所述质谱法测定样本中C17-LPA水平。
05.共聚焦活体成像
使用质粒转染培养的星形胶质细胞后，进行活体成像。转染后6-8天，细胞在基础培养基中培养2小时，并于30°C条件下通过显微成像系统拍摄。对照组与刺激组星形胶质细胞在指定时间点连续拍摄（每30秒一次，持续5分钟）。利用图像分析软件及其预设无偏阈值对细胞突触内囊泡灰度值定量，实现单囊泡检测。
06.小鼠品系
PRG-1-/-和ATXfl/fl小鼠的构建与基因型鉴定参照文献。通过遗传交配获得星形胶质细胞特异性ATX敲除品系。采用基因编辑技术构建人源PRG-1R346T突变小鼠，并通过测序验证突变及脱靶效应。突变引入的酶切位点用于后续基因型鉴定。所有实验符合欧盟动物研究指令（86/609/EEC）及国家法规，并经伦理委员会批准（审批号G 12-1-096），实验设计遵循最少动物用量原则。
07.电生理记录
实验在16-19日龄或6-8周龄C57BL/6小鼠的急性脑片CA1神经元上进行，部分使用C57BL/6背景的转基因品系（品系信息详见相关研究）。场电位记录中，脑片在含氧人工脑脊液中室温平衡至少1小时，并于32.5°C预热30分钟，排除对氯胺酮无反应的样本。HA130用于抑制ATX活性。自发性、诱发性和微兴奋性电流（spEPSCs、eEPSCs、mEPSCs）通过放大器和采集软件记录，信号经2 kHz滤波并以10 kHz采样。采用3–6 MΩ微电极在-70 mV电压钳位下记录，通过药物分离不同电流类型。双脉冲比率（PPR）通过双极钨电极刺激Schaeffer侧支纤维测量，参数设置为50 ms间隔、200 μs脉宽及10-30 μA强度。记录eEPSCs时阻断NMDA、GABA<sub>A</sub>和GABA<sub>B</sub>受体。PPR通过第二与第一eEPSCs平均振幅比值计算。PF8380抑制实验前脑片需预处理1小时。
08.活体电生理记录
经主管部门批准，麻醉动物在MEC区（矢状面中线旁3.1 mm、横窦前0.2 mm、6°前倾角）和海马CA1区（中线旁1.5 mm、前-后轴1.5 mm、背-腹轴1.2 mm、0°角）长期植入电极（WE3PT10.5F3, Microprobes）。神经信号通过16通道前置放大器与采集系统记录，动物位置通过头戴LED追踪。局部场电位（LFP）经1-1000 Hz带通滤波及2 kHz数字化采集，持续记录2天，电极位置经脑片甲酚紫染色验证。
09.场电位分析
MEC与CA1区神经元活动相干性通过多锥谱方法（基于研究人员提供的MATLAB脚本）计算。场电位信号分段为500 ms窗口，通过交叉谱密度归一化为各信号功率谱。振荡功率采用小波变换（1-100 Hz Morlet小波，3周期长度）分析，取绝对值后时域平均。统计中聚焦θ波（7-12 Hz）和γ波（30-70 Hz）频段的相干性与功率均值。
10.行为学实验
旷场实验中，小鼠被置于40×40 cm视频追踪装置内自由探索。PPI评估采用120 dB/40 ms惊吓刺激，叠加70/75/80 dB预刺激脉冲。惊吓反应振幅取均值，按公式计算PPI百分比。
氯胺酮给药方案参照前期研究（旷场16 mg/kg，PPI 30 mg/kg）。ATX抑制实验前3小时腹腔注射PF8380（30 mg/kg，DMSO溶剂）。
11.统计学分析
数据以均值±标准误表示，采用专业统计软件分析。根据数据类型选用参数/非参数检验，非正态分布数据经研究人员开发的方法验证。显著性阈值设定为p≤0.05。
三、结果
01.ATX在谷氨酸能突触的星形胶质细胞周突触结构中表达
通过谷氨酸能突触标记物（VGluT1）与GABA能突触标记物（VGAT）的共定位研究，我们发现ATX在兴奋性突触区域高表达（图1a），但在抑制性突触中无表达（图1b）。高灵敏度免疫荧光显示，ATX免疫信号呈点状分布，偶见于胶质纤维酸性蛋白（GFAP）染色的星形胶质细胞突触（图S1A），与既往研究一致，其胞体标记极少。与星形胶质细胞周突触标记物ezrin的共定位表明，ATX在树突区域突触中表达（图1c）。电镜分析通过DAB沉淀法明确证实，ATX在包裹谷氨酸能突触（以不对称突触后致密区为特征）的星形胶质细胞突触中表达（图1d及图S1B）。值得注意的是，电镜结果显示ATX在海马CA1区（图1e,f）及听觉皮层第四层（图S1C,D）的兴奋性突触周胶质突触中富集，而在抑制性突触中缺失，提示星形胶质细胞可能通过胞内分选机制将ATX定向输送至兴奋性突触覆盖区域。
图1.ATX在兴奋性突触周星形胶质细胞突触中表达并受谷氨酸调控。a, b ATX与兴奋性突触标记物VGluT1高度共定位，与抑制性突触标记物VGAT无共定位。c ATX通过与突触周星形胶质细胞突触特异性标记物Ezrin共定位，证实其在该区域表达（a-c标尺：1 μm）。d 电镜图像显示ATX（红色星号，DAB沉淀标记）在谷氨酸能突触周星形胶质细胞膜表达，突触后致密区（红色箭头）为谷氨酸能突触特征（另见图S1B）。e 免疫电镜显示抑制性突触（白色箭头）周星形胶质细胞突触（白色星号）无ATX表达，而兴奋性突触（红色箭头）周ATX显著表达（红色星号，另见图S1C,D）。f 高倍图像显示抑制性突触（白色箭头）及相邻ATX阴性星形胶质细胞突触（白色星号）（d-f标尺：200 nm）。G1-I1 谷氨酸刺激（500 μM，15分钟）后，转染ATX-GFP的星形胶质细胞活体成像显示其突触内ATX-GFP阳性囊泡向周边运输显著增加。G2-I2 高倍图像显示ATX-GFP阳性囊泡（白色箭头）从胞体（cb）沿突触向外周（p）运输，未刺激对照组罕见此类现象（见图S1E）。j 谷氨酸刺激期间及刺激后0、30、60分钟ATX-GFP囊泡定量（n=13对照组，14刺激组；重复测量双因素方差分析+Bonferroni检验）。k 蛋白质印迹显示谷氨酸刺激组（500 μM，15分钟）培养上清ATX分泌量显著高于对照组（2小时n=5，4小时n=4；双尾t检验）。l 质谱分析表明，谷氨酸受体抑制剂（mGluR1a拮抗剂LY367385 50 μM、NMDA受体拮抗剂APV 50 μM、AMPA受体拮抗剂DNQX 10 μM）显著降低C17-LPA合成，而星形胶质细胞谷氨酸转运体抑制剂DL-TBOA（40 μM）无此效应（n=6/组；单因素重复测量方差分析+Bonferroni检验）。柱状图为均值±标准误，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
02.谷氨酸能信号通路调控星形胶质细胞ATX分泌与活性
为解析ATX特异性表达机制，我们对表达ATX-GFP融合蛋白的原代星形胶质细胞进行活体成像。无神经元共培养条件下，星形胶质细胞突触仅见零星ATX-GFP信号（图S1E）。谷氨酸刺激后，ATX-GFP囊泡沿突触运输显著增强（图1g-j），提示谷氨酸能信号动态调控ATX胞内分选及向兴奋性突触的定向转运。由于ATX是具有胞外催化结构域的跨膜蛋白，并在胞外最终被切割，我们推测谷氨酸依赖性释放的ATX可在突触间隙催化LPC转化为LPA。
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实验结果证实，谷氨酸刺激显著增加星形胶质细胞培养上清中ATX水平（图1k）。添加非天然前体C17-LPC后，谷氨酸刺激组C17-LPA合成量与酶活性显著升高（图S1F-K），其中刺激后3分钟C17-LPA水平即显著超对照组（图S1J）。
进一步研究发现，抑制星形胶质细胞谷氨酸转运体（TBOA）不影响ATX活性上调，而阻断其AMPA受体（DNQX）、NMDA受体（APV）或mGluR1a受体（LY367385）则可显著抑制谷氨酸诱导的ATX活性增强（图1l）。综上，突触前释放的谷氨酸通过激活星形胶质细胞表面受体，诱导ATX向兴奋性突触分选与转运，进而在突触间隙催化生成LPA。
03.ATX抑制可校正精神疾病动物模型的皮质过度兴奋与行为异常
近期研究表明，突触LPA水平升高会增加微小兴奋性突触后电流（mEPSCs）频率而非振幅，提示突触前释放概率增加。在PRG-1-/-动物模型中，谷氨酸介导的皮质过度兴奋状态下，阻断谷氨酸能突触LPA信号（通过删除突触前LPA2受体）可降低mEPSCs频率。本研究通过抑制ATX（使用PF8380）发现，ATX抑制能使PRG-1-/-动物的mEPSC及自发性（sp）EPSC频率恢复至正常水平（图2a-c及图S2B-D），但对野生型脑片的电活动无影响（图2a-c及图S2A,C,D），且不改变野生型动物行为（图S2E,F）。
星形胶质细胞特异性敲除ATX可挽救PRG-1-/-动物的皮质过度兴奋（使用PRG-1-/-/ATXfl/fl/GFAP-Cre品系，图2a-c），而在皮质兴奋性正常的野生型动物中，ATX敲除既不改变神经元活动也不影响行为（图S2G-L），印证ATX抑制对病理性皮质过度兴奋的选择性作用。
值得注意的是，ATX抑制除校正皮质过度兴奋外，还可恢复PRG-1-/-神经元中异常的突触前可塑性（图2d）。ATX抑制降低首个EPSC（eEPSC1）振幅的实验结果（图2e），支持突触LPA通过增加突触前释放概率进而影响短期可塑性的假说。综上，突触LPA动态调控皮质兴奋性，而ATX抑制是逆转谷氨酸诱导皮质高兴奋状态的特异性干预策略。
图2.ATX抑制可挽救PRG-1缺陷动物的神经元过度兴奋与PPI行为缺陷.a 野生型（WT）脑片CA1锥体神经元的微小兴奋性突触后电流（mEPSCs）不受1 μM PF8380介导的ATX抑制影响，而mEPSCs频率升高的PRG-1-/-脑片经ATX抑制后频率恢复至野生型水平。星形胶质细胞特异性ATX敲除亦可降低PRG-1-/-动物的mEPSCs频率至野生型水平，振幅无变化（n=13 WT，8 WT+PF8380，10 PRG-/-，10 PRG-/-+PF8380，10 PRG-/-/ATXfl/fl:GFAP-Cre+神经元；单因素方差分析+Bonferroni检验）。b 不同条件下神经元的自发兴奋性突触后电流（spEPSCs）原始轨迹。c ATX抑制对野生型脑片spEPSCs频率无影响，但可显著降低PRG-1-/-神经元升高的spEPSCs频率（n=11 WT，12 WT+PF8380，19 PRG-/-, 17 PRG-/-+PF8380，18 PRG-/-/ATXfl/fl:GFAP-Cre+神经元；Kruskal-Wallis检验+Dunn多重比较）。d ATX抑制显著提升PRG-1-/-动物的双脉冲比率（PPR）。e PF8380抑制ATX后降低PRG-1-/-动物首个eEPSC(1)振幅。f 自由活动小鼠内侧内嗅皮层（MEC）II/III层与海马CA1区场电位相干性分析显示，PRG-1-/-小鼠γ频段（30-70 Hz）相干性显著升高，ATX抑制剂PF8380可使其恢复至野生型水平（见图S3A,D-F）。g γ频段相干性定量显示PRG-1-/-小鼠异常升高，PF8380处理后恢复（n=15 WT，12 PRG1-/-，7 PRG1-/-+PF8380；单因素方差分析+Bonferroni检验）。h 脑脊液LPA检测证实PF8380（30毫克/千克）有效抑制ATX活性，主要LPA亚型（16:0、18:1、18:2、20:4）显著降低（n=6/组；单侧Mann-Whitney检验）。i 表达人源PRG-1 R346T单核苷酸多态性（SNP）小鼠的预脉冲抑制（PPI）在所有声强水平均下降，PF8380处理可恢复至野生型水平（n=9 WT，15 PRG1+/R346T，15 PRG1+/R346T+PF8380；单因素方差分析+Bonferroni检验）。柱状图为均值±标准误，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
04.ATX抑制在氯胺酮诱导的精神分裂症动物模型中展现显著疗效
为评估皮质过度兴奋的活体效应，我们对自由活动的PRG-1-/-动物进行海马CA1与内嗅皮层II/III层（与CA1存在神经连接）同步场电位记录（图S3A）。结果发现PRG-1-/-动物的皮质高活跃状态导致γ频段相干性显著升高（图2f,g及图S2B）——该现象常见于精神分裂症等精神疾病患者。通过ATX抑制剂PF8380处理PRG-1-/-动物，可有效降低脑脊液LPA水平（图2h及图S3C）并使γ相干性恢复至野生型水平（图2f,g）。ATX抑制还显著改善PRG-1-/-小鼠的过度运动行为（图S3D-F），此表型与突触LPA调控异常直接相关。
为验证突触LPA失调诱导精神疾病内表型的假说，我们分析表达人源PRG-1 R346T突变（功能缺失型SNP）的转基因小鼠。该突变导致PRG-1糖基化异常及LPA摄取能力丧失（图S3G-I）。携带此突变的小鼠（PRG-1+/R346T）表现出感觉运动皮层滤波功能损伤，表现为PPI值显著下降（图2i）。值得注意的是，PF8380处理可完全恢复其PPI至野生型水平。
基于γ相干性异常与精神病理的高度关联性，我们进一步在氯胺酮诱导的精神分裂症模型中验证ATX抑制作用。短期氯胺酮处理引发皮质场电位幅度升高（图3a,b），而ATX抑制剂HA130可使其恢复基线水平（图3a,b及图S4A）。输入/输出曲线分析显示，氯胺酮诱导的神经元兴奋性增强可被HA130显著抑制（图3c及图S4C）。行为学层面，PF8380有效逆转氯胺酮诱导的PPI损伤（图3d及图S4D）与运动亢进（图3e）——这两项表型均与精神分裂症阳性症状高度相关。上述数据表明，ATX抑制是干预病理相关性皮质高兴奋的普适性新策略。
图3.ATX抑制有效改善精神分裂症动物模型的皮质过度兴奋、PPI缺陷与运动亢进。a 对照组与10 μM HA130处理组脑片在氯胺酮刺激前后的诱发场电位对比：氯胺酮诱导场电位增强效应可被HA130逆转（红色虚线为基线水平）。b 氯胺酮刺激初期引发抑制，随后诱发场电位幅度显著升高（每30秒单次刺激，振幅变化见图S4B）；HA130介导的ATX抑制可使其恢复基线（n=8 氯胺酮组，7 氯胺酮+HA130组；双因素重复测量方差分析+Bonferroni检验）。c 输入/输出（I/O）曲线显示HA130显著降低氯胺酮诱导的兴奋性升高（n=6 氯胺酮组，5 氯胺酮+HA130组；双因素重复测量方差分析+Bonferroni检验，另见图S4C）。d 活体应用PF8380抑制ATX可完全恢复氯胺酮组PPI损伤至野生型水平（n=13 对照组，13 氯胺酮组，16 氯胺酮+PF8380组；单因素方差分析+Bonferroni检验）。e PF8380处理显著降低氯胺酮诱导的旷场运动亢进（n=14 对照组，14 氯胺酮组，15 氯胺酮+PF8380组；双因素重复测量方差分析+Sidak检验）。柱状图为均值±标准误，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
四、讨论
01.突触生物活性脂信号通过调控谷氨酸能传递增强神经活性
突触区LPA信号通过G蛋白偶联LPA受体介导，激活下游胞内信号通路，进而增强海马与体感皮层谷氨酸能传递。该途径中，LPA作用于突触前LPA2受体提升谷氨酸释放概率，而突触后PRG-1通过细胞摄取机制动态调控LPA水平，形成突触前后协同调节网络。
02.突触LPA来源的核心挑战
LPA作为短寿命分子易被脂磷酸磷酸酶降解，且在脑脊液等水性环境中溶解度极低，其突触区稳定存在需依赖局部合成系统。ATX作为关键酶催化LPC转化为LPA，但脑内LPC浓度极低且受血脑屏障严格调控，因此突触LPA的时空特异性生成机制成为该信号通路的核心问题。
03.ATX在星形胶质细胞突触周结构的定位驱动谷氨酸能脂信号
电镜分析揭示ATX特异性表达于兴奋性突触周星形胶质细胞突触，与不对称突触结构（谷氨酸能突触标志）紧密共定位。这种空间分布特性使其能够快速响应神经元活动，通过谷氨酸依赖机制动态调节LPA局部合成：
神经元放电导致突触间隙谷氨酸水平升高；
星形胶质细胞AMPA/NMDA受体被激活，触发ATX分泌；
ATX催化LPC生成LPA，经LPA2受体增强突触前谷氨酸释放；
突触后PRG-1通过摄取机制反馈调控LPA稳态。
04.病理状态下的代偿机制与干预策略
在PRG-1-/-动物模型中，ATX/LPA/LPA2信号轴异常激活导致突触前可塑性紊乱与皮质过度兴奋。星形胶质细胞特异性敲除ATX或药理性抑制ATX，均可通过阻断该正向反馈环路使电生理表型与行为异常恢复至野生型水平。此发现证实星形胶质细胞通过脂信号通路成为兴奋性突触功能的新型调控元件，为靶向ATX治疗神经精神疾病提供理论依据。
05.靶向ATX抑制——精神疾病治疗新策略
皮质神经网络兴奋/抑制（E/I）平衡偏向过度兴奋状态，被认为是精神分裂症等疾病的病理特征与内表型生物标志物。基于突触脂信号紊乱诱发皮质网络亢进的遗传修饰动物模型（PRG-1-/-与PRG-1R346T），我们发现γ相干性异常升高、PPI损伤及运动亢进等类精神分裂症表型，而ATX抑制可使其全面恢复至野生型水平，这为ATX抑制作为广谱性皮质高兴奋干预策略提供关键证据。
在氯胺酮诱导的精神分裂症动物模型中，ATX抑制能有效逆转神经元过度兴奋、PPI缺陷与运动亢进，印证靶向突触生物活性脂信号的治疗潜力。需特别指出，ATX抑制在生理状态下不影响皮质电活动与动物行为，提示其作用具有病理状态选择性优势。
06.ATX抑制剂的转化医学前景
小分子ATX抑制剂（如PF8380）已在慢性炎症、肿瘤转移等疾病模型展现疗效，但其神经精神领域应用尚属前沿。本研究首次证实ATX抑制剂可通过调控突触脂信号微环境，精准干预皮质网络异常兴奋环路。这种"稳态重置"特性（仅在高兴奋病理状态下起效）为开发高安全性抗精神疾病药物提供新方向。
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